What is Cervical Cancer?

Human papillomavirus (HPV) is a double-stranded DNA virus. Approximately 630 million women worldwide are currently infected with HPV, which is transmitted through sexual contact. Unlike other sexually transmitted diseases, HPV can also be transmitted through skin-to-skin contact without direct penetration during sexual intercourse. Therefore, the protective effect of condoms is limited. The Center for Disease Control (CDC) in the USA reports that 50% of sexually active men and women will encounter HPV at some point in their lives. A population-based study in the USA found that one in four sexually active women tested positive for HPV DNA.

Formation of Cervical Cancer

Cervical cancer, which develops from the tissue lining the cervix, does not appear suddenly. Normal cervical cells gradually undergo precancerous changes, a process that usually takes years, although it can sometimes occur in less than a year. In many women, precancerous changes may regress even if untreated. However, almost all cancer cases can be prevented if these precancers are treated. Between 1955 and 1992, deaths from cervical cancer in the USA decreased by 74%, mainly due to the more frequent use of the Pap test. This screening method can detect changes in the cervix before cancer develops, allowing for early treatment. The death rate from cervical cancer continues to decrease by 2% annually in the USA.

Cervical cancer is most commonly seen in middle-aged women. Half of the women diagnosed with cervical cancer are between the ages of 35 and 55, with 25% of all cervical cancers occurring in women under 40. It is also the most common gynecological cancer during pregnancy. Although rare in women under 20, cervical cancer can also affect older women. More than 20% of women diagnosed with cervical cancer are over 65. Worldwide, approximately 500,000 women are diagnosed with cervical cancer each year, making it the third most common cancer among women after breast and colorectal cancers. With the increasing incidence of cervical cancer, it is expected that over one million new cases will be diagnosed annually by 2050. While 500,000 women are diagnosed each year, approximately 270,000 women die from cervical cancer annually. This translates to one woman dying from cervical cancer every two minutes worldwide. 80% of these deaths occur in developing countries, where screening programs are not well established, and financial barriers to healthcare access lead to late diagnoses.

Symptoms of Cervical Cancer

Early-stage cervical cancer and its precursors often do not cause symptoms. Symptoms typically appear when the cancer spreads to surrounding tissues. The most common symptom of cervical cancer is vaginal bleeding, which may differ from regular menstrual bleeding. This bleeding can occur between periods or after sexual intercourse. Menstrual periods may become longer and heavier, and postmenopausal bleeding or excessive vaginal discharge may also indicate cervical cancer. Symptoms such as bleeding after a pelvic exam, sexual intercourse, or vaginal douching, as well as pain during intercourse, can be indicative of cervical cancer.

These symptoms can also occur in conditions other than cervical cancer, such as infections. However, ignoring these symptoms and allowing potential cancer to progress can reduce the success of treatment, so any woman experiencing these symptoms should see a doctor.

Risk Factors for Cervical Cancer

Several factors increase the risk of developing cervical cancer. The most significant risk factor is HPV infection. To develop cervical cancer, it is almost always necessary to have been infected with HPV. HPV can cause genital warts and other lesions in both men and women. The risk of HPV infection increases with the number of sexual partners and the number of sexual partners of a woman's partner. Other risk factors include smoking, HIV infection, prolonged use of birth control pills, multiple pregnancies, poor nutrition, and a family history of cervical cancer.

Early Diagnosis

Early diagnosis of cervical cancer is crucial for successful treatment. The most important tool for early diagnosis is regular Pap smear tests. Women should have their first Pap test within three years of becoming sexually active or by age 21. Women aged 30 and older with three consecutive normal Pap tests can be screened every two to three years. Women with weakened immune systems should continue yearly screening. In some cases, the HPV DNA test can be used along with the Pap test. If a total hysterectomy has been performed for reasons other than cervical cancer, Pap tests are no longer necessary. However, if the cervix remains, regular Pap tests should continue.

Diagnosis

The Pap test is a screening test, not a diagnostic test. If abnormal cells are found, further tests such as colposcopy and biopsy are necessary. During colposcopy, the doctor examines the cervix with a magnifying instrument and takes tissue samples from abnormal areas. The samples are examined under a microscope to determine if they are precancerous, cancerous, or normal.

Stages of Cervical Cancer

The stages of cervical cancer range from stage I (cancer is confined to the cervix) to stage IV (cancer has spread to distant organs). The stage of the cancer determines the treatment approach.

Treatment of Cervical Cancer

Treatment options for cervical cancer include surgery, radiation therapy, and chemotherapy. The choice of treatment depends on the stage of the cancer, its location, the type of cancer, the patient's age, overall health, and desire to have children. Surgery is often the preferred treatment for early-stage cervical cancer. In some cases, fertility-preserving surgeries such as trachelectomy may be an option. Radiation therapy uses high-energy rays to kill cancer cells and can be used alone or with chemotherapy for advanced cancer. Chemotherapy involves the use of drugs to kill cancer cells and can be given orally or intravenously.

Rahim ağzı kanseri tanısı konulan hastalarda doğurganlığı korumak mümkün mü?

Sosyo-ekonomik ve kültürel hayat şartlarının değişmesi ile birlikte, ailelerin doğurganlık arzusu daha ileri yaşlara kaymaya başlamıştır. Bununla beraber doğurganlık arzusu tamamlanmadan jinekolojik malignitelerin daha sık tanı konmaya başlanması, jinekolojik onkologları, bu hastaların özellikle erken evre olanlarını doğurganlığı koruyacak şekilde tedavi etmeye yönlendirmiştir.

Bu konuda da en önemli gelişmeler jinekolojik kanserler içerisinde rahim ağzı kanserinde elde edilmiştir. Burada en önemli faktör, rahim ağzı kanserinin doğurganlık döneminde sık görülmesidir. Tüm rahim ağzı kanserlerinin %25’i 40 yaş altında, diğer bir deyişle dörtte biri doğurganlık döneminde görülmektedir. Erken evre rahim ağzı kanserlerinde pelvik lenf düğümlerine yayılım yok ise, doğurganlığı koruyucu tedavi yaklaşımı olarak 3 farklı tedavi şekli mevcuttur:

1. Serviks kanserinde organ koruyucu cerrahi olarak radikal vajinal trakelektomi

İlk olarak 1994 yılında sistematik olarak serviks kanserinde organ koruyucu cerrahi Daniel Dargent tarafından tanımlanmıştır. Dargent’in radikal vajinal trakelektomi (RVT) ameliyatı adını verdiği bu ameliyat ile pelvik lenf düğümleri laparoskopik olarak çıkarılmasını takiben ameliyatın vajinal kısmına geçilerek vajinal yolla serviks uteri, vajen manşeti ve mediyal parametriyum dokuları ile birlikte alınmaktadır. Serviks kanserinin konservatif cerrahi tedavisinde bugün en fazla bilgi birikimi bu ameliyata ilişkindir. Bu işlem ölümünden sonra da ameliyat konseptini oluşturan Dargent’a atfen Dargent ameliyatı olarak literatüre girmiştir.

Dargent ameliyatı için en önemli nokta hasta seçimidir ve seçim kriterleri tablo 1’de sunulmuştur. Hasta seçiminde hastanın doğurganlığını koruma arzusunun çok yüksek olması ve tedavinin riskleri hakkında bilgi sahibi olması gereklidir. Dargent ameliyatında laparoskopik olarak pelvik lenf adenektomi ve lenf düğümlerine frozen inceleme yapılır. Pelvik lenf düğümü pozitif olması durumunda, hastaya konservatif cerrahi tedavi uygulanmaz. Ayrıca serviks uteri’de bulunan kanserli lezyonun tüm kadranlarda, özellikle endoservikal kanalda, en az 5mm güvenlik alanı içerecek şekilde çıkarılması gerekir. Ameliyatın sonunda serviks açıklığı sağlayacak şekilde kateter konurken, proflaktik olarak mersilen ya da ethibond suturler ile serklaj da uygulanmaktadır. Servikse konan kateter üç hafta sonra alınmaktadır.

Hasta seçiminde belli kriterlere uyulmasına rağmen, Dargent ameliyatı sonrasında hastaların %10-12’sinde adjuvan tedaviye ya da radikal histerektomiye gerek duyulmaktadır. Bunun en sık nedenleri pozitif lenf düğümü varlığı, cerrahi sınırda tümör varlığı ya da kötü prognozlu histolojik tip (küçük hücreli) tümör olduğu bildirilmektedir.

Literatürdeki 8 çalışmanın içerdiği toplam 600 vakanın sonuçları bir araya getirildiğinde, RVT sonrası nüks oranı %5,3 ve nükse kadar geçen ortalama süre 24 ay (3-93 ay) olarak bulunmuştur. 600 hastanın 19’u (%3,2) hastalıktan dolayı ölmüştür. RVT ile RH sonuçları iki çalışmada karşılaştırılmış ve nüks sıklığı, 5 yıllık sağkalım ve 5 yıllık rekürrensiz sağkalım oranları arasında bir fark bulunmamıştır.

RVT sonrasında izlem için optimal şema yoktur. İlk 2 yılda hastaların 3-4 ayda bir, ilk 2 yıldan sonra 6 ayda bir kolposkopi (+/- endoservikal kanal küretajı) ve smear kontrolüne gelmeleri önerilmektedir. Bazı yazarlar 6., 12. ve 18. aylarda rutin alt batın MR görüntülemesi de önermektedir.

RVT sonrasında konsepsiyon için ön görülen bir bekleme süresi yoktur. Bazı merkezlerde 6-12 ay beklenilmektedir. Literatürde RVT sonrasında spontan gebelik oranı %41-79 arasında olup, 37. gebelik haftasının altında doğum oranı %28’dir. Ancak anlamlı prematürite sınırı olarak kabul edilen 32 haftanın altında doğum oranı %12’dir. 250’nin üzerinde RVT sonrasında gebelik rapor edilmiştir, bunların %65’i üçüncü trimesterde canlı doğum ile sonlanmıştır. Birinci trimester düşük oranı RVT sonrasında %16-20 arasında ve genel popülasyon ile benzer bulunurken, ikinci trimester düşük oranının genel popülasyonun iki katına (%8-10’a kıyasla %4) çıkmış olduğu bildirilmiştir.

RVT sonrasında infertilite %25-30 oranında görülmektedir ve en önemli sebebin de servikal faktör olduğu bildirilmektedir.

2. Serviks kanserinde organ koruyucu cerrahi olarak radikal abdominal trakelektomi (RAT)

Jinekolog onkologların abdominal cerrahiyi daha sık yapmakta olması ve vajinal radikal cerrahinin daha yavaş öğrenilmesi nedeniyle, bazı jinekolog onkologlar RH’de olduğu gibi ameliyatın tüm basamaklarını abdominal yolla yapmaya yönlenmişlerdir. Özellikle vajinal cerrahiye aday olmayacak olan pediyatrik hastalarda ilk RAT uygulanmıştır. Hasta seçiminde RVT’de de olduğu gibi lenf düğümlerine ve diğer organlara metastazı olmayan hastalar seçilmelidir. Ancak RVT’den farklı olarak tümör çapı 4cm’ye kadar varan ve daha radikal parametriyum rezeksiyonu gereken olgular da RAT adayı olarak kabul edilmektedir. Tablo 2’de RAT endikasyonları görülmektedir (1).

Cerrahi teknik olarak, abdominal yolla bilateral pelvik lenf adenektomi yapılır ve frozen incelemede lenf düğümlerine metastazı olmayan olgularda ameliyata konservatif olarak devam edilir. İnfindibulopelvik ligamanlar korunurken, round ligamanlar ayrılır, paravezikal ve pararektal boşluklar oluşturulur. RH’de olduğu gibi arteria uterina internal iliak damar çıkışında ayrılır, ureter tamamen diseke edilir, posteriyor periton açılarak rektum vajenden diseke edilir, istenilen uzunlukta vajen manşeti çıkarıldıktan sonra tahmini olarak internal os düzeyinden serviks klempler vasıtası ile ekstirpe edilir. Frozen incelemede endoservikal cerrahi sınırda en az 5 mm tümörsüz alan var ise, geride kalan corpus uteri vajene suturler ile adapte edilir. RAT açık cerrahi olarak yapıldığı gibi, laparoskopik ya da robotik cerrahi ile de yapılabilmektedir.

RAT ile deneyimler RVT’ye göre daha kısıtlıdır. En geniş iki serinin toplam vaka sayısı 55 olup bir çalışmada ortalama gözlem süresi 47 ay (14-75 ay) iken, diğerinde bu süre 12 aydır (1-35 ay). İki serideki 55 olgunun 10’una RAT sonrasında pelvik lenf nodu pozitifliği ya da endoservikal cerrahi sınırda tümör varlığı nedeniyle RH (n=6) ya da adjuvan kemo-radyoterapi (n=4) uygulanmak zorunda kalınmıştır. İzlem edilen olgularda rekürrens görülmemiştir. Ancak her iki çalışmanın da gözlem süresinin kısıtlı olduğu ve izlemde olan vaka sayısının kısıtlı olduğu bir kez daha vurgulanmalıdır. RAT sonrasında gebelik isteyen olgularda doğumla sonuçlanan gebelikler olmakla beraber, gebelik isteyen olgu sayısının azlığı nedeniyle burada ayrıntılarına girilmemiştir.

3. Serviks kanserinde organ koruyucu yaklaşım olarak neoadjuvan kemoterapi ve soğuk konizasyon

Neoadjuvan kemoterapi ile tümör çapını küçültüp, takiben hastalara soğuk konizasyon ve pelvik lenf adenektomi yapılarak da serviks kanserli olgularda doğurganlık koruyucu cerrahi yaklaşım geliştirilebileceği bildirilmektedir. Ancak bu konudaki veriler kısıtlıdır. En geniş seri 21 vakayı içermektedir. Hastalara cerrahi tedavi öncesinde 3 kür sisplatin, paklitaksel ve siklofosfamid kombinasyonu verilmiş olup, tüm hastalarda klinik olarak tam ya da tama yakın yanıt gözlenmiştir. 20 hastaya konizasyon ve pelvik lenf adenektomi uygulanmış olup, 5 hastada tam patolojik cevap alınmıştır. RH daha sonra 4 hastaya uygulanmış ve geride kalan 16 hastanın ortalama 69 aylık takibinde nüks görülmemiştir. Gebelik isteyen 9 hastanın 6’sında toplam 10 gebelik elde edilmiş olup, 9 canlı doğuma ulaşılmıştır.

Erken evre serviks kanserinde, doğurganlığını koruma arzusu olan hastalarda organ koruyucu yaklaşım seçilmiş vakalarda uygulanabilir bir yöntem gibi durmaktadır. Doğurganlığı koruyucu yaklaşımın morbiditesi düşük olmakla beraber belli bir oranda nüks ve mortalite riski taşıdığı hem hekim hem de hasta tarafından bilinmelidir ve bu riskler tedavi planlaması sırasında her iki taraf açısından değerlendirilmelidir.

HPV tipleri

HPV'nin 100'e yakın tipi bulunuyor ancak bunlardan sadece 40’ı kadın ve erkek genital organlarında infeksiyona neden oluyor. Düşük riskli tipler olan tip 6 ve 11 düşük dereceli servikal intraepitelyal lezyonlara (LGSIL) ya da genital siğillere yol açarlar. Siğillerin %90’ında bu düşük riskli iki tipin etken olduğu gösterilmiştir. Diğer taraftan tip 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58, 59, 68, 73 82 yüksek riskli tipler olup kansere gidişte rol oynayan onkojenik gurubu oluştururlar. Serviks kanserlerinde de bu onkojenik tipte virüslerin %99’unun pozitif olduğu bulunmuştur. Dikkat çekici olan nokta, tüm dünyada HPV tip 16 ve 18’in çok yaygın oluşu ve tüm serviks kanserlerinin %70’inde bu iki onkojenik tipin pozitif oluşudur.

Her HPV infeksiyonu kanser ile mi sonuçlanır?

HPV infeksiyonu ile karşılaşma riski cinsel aktif tüm insanlar için mevcuttur. Ancak önemli olan nokta, yüksek riskli bir HPV virüsü ile karşılaşıp karşılaşılmadığıdır. Bunun dışında birçok belirleyici faktör vardır. Örneğin kişinin bağışıklık sisteminin gücü, beslenme şekli, sigara kullanımı gibi. Bağışıklık sistemi bu tip infeksiyonların %80’inini sessiz bir şekilde yenmektedir. İstatistiksel olarak bakıldığında, 1 milyon HPV infeksiyonu sonrasında kanser öncülü (CIN=carcinoma in situ) olan lezyon gelişimi ancak 100.000 kadında görülür. Bu lezyon tedavi edilmediğinde ise, 1.600 kişide kanser gelişmesi beklenir.

HPV infeksiyonu ve serviks kanseri gelişimi

HPV virüsünün kuluçka süresi yaklaşık 9 aydır. İnfeksiyon etkilerinin ortaya çıkması için virüsü aldıktan sonra yaklaşık 1 yıl geçmesi gerekiyor. HPV için en önemli risk faktörü çok eşliliktir. Kişinin partner sayısı kadar, cinsel partnerinin de partner sayısı önemlidir. Aynı zamanda sigara kullanımı, doğum kontrol hapı kullanımı, A vitamini eksikliği, herpes virüsü infeksiyonu, immün sistemde direncin yetersiz olması gibi durumlarda HPV infeksiyonunun kişiye bulaşma olasılığı artar. HPV virüsü aynı zamanda gırtlakta papillom dediğimiz bir takım lezyonlara, genital bölgede siğillere neden olmaktadır. Rahim ağzında HPV infeksiyonunun belirti vermesi için gereken süre 1 yıl iken, genital siğillerde bu süre bir aya kadar kısalır.

HPV virüsü rahim ağzını döşeyen ve epitelyum denilen hücre katmanının alt katmanlarına yerleşir ve ilk değişimleri epitelin en alt katmanlarında yapar. Bu nedenle infeksiyon bu aşamada gizli kalmaktadır. HPV virüsü rahim ağzı hücrelerinin çekirdek DNA’sına entegre olabileceği gibi, sitoplazmada epizomal denilen bir yerleşim de gösterebilir. Viral entegrasyon kansere ve yüksek dereceli servikal intraepiteliyal lezyonlara ilerleme halinde daha sık görülmekle beraber, kanser gelişiminde mutlaka görülen bir durum değildir. Epizomal yerleşimli HPV virüsü taşıyan kanser hastaları da mevcuttur. HPV, hücre içerisinde hücre döngüsünü kontrol eden tümör baskılayıcı genlerin (p53 ve retinoblastoma) görev yapmasını engelleyerek, hücreleri ölümsüzleştirir ve kansere gidiş yolunu açar.

HPV infeksiyonu ile olan ilk değişimler spontan olarak geri dönüşümlü olabileceği gibi düşük dereceli servikal intraepitelyal lezyonlara (LGSIL) da dönüşebilir (Şekil 1, 2). Virüs rahim ağzını örten hücre tabakasının en altına yerleştikten sonra epitel adı verilen bu tabakada ilk hücresel değişimler olur. Bu tip değişimlere, rahim ağzını örten hücre tabakasına lokalize değişimler anlamına gelen ve  “cervical intraepitelial neoplasia” deyiminin kısaltması olan CIN denmektedir. Bu değişim rahim ağzını örten hücre tabakasının 1/3 kısmını etkileyecek şekilde ise, buna CIN1 denir (Şekil 1, 2; Resim 4,5). CIN1 düşük dereceli bir lezyondur. Yayma (smear) testindeki karşılığı ise İngilizce düşük dereceli lezyon anlamına gelen “low grade squamous intraepitelial lesion”, kısaca LGSIL ya da LSIL’dir (Resim 6, 7). Zaman içerisinde rahim ağzını örten hücre tabakasındaki değişim 2/3’e kadar ulaştığında ya da tüm tabakayı tuttuğunda yüksek dereceli lezyon adını alır. Bu lezyona eğer 2/3’e ulaşmış ise CIN2 ve tüm tabakayı tutuyor ise CIN3 (Resim 8, 9) denmektedir. CIN2 ve CIN3 yüksek dereceli lezyonlar olup, smear taramasında yüksek dereceli lezyon ya da İngilizce “high grade squamous intraepitelial lesion” karşılığının kısaltması olarak HGSIL (RESİM 10,11) olarak rapor edilirler.

Burada önemli olan kişinin bağışıklık sisteminin infeksiyonu yenememesi ve inatçı infeksiyonun ortaya çıkmasıdır. LGSIL lezyonlarının %60’ı 2-3 yıl içerisinde geriler. Ancak %15’i 3-4 yıl içerisinde yüksek dereceli servikal intraepitelyal lezyonlara (HGSIL) dönüşür. Hastaların bir kısmında HGSIL lezyonu ile direkt olarak da tanı konmaktadır. Bu lezyonlar 10 yıllık süreçte %30-70 oranında invazif kansere dönüşme riski taşırlar (Şekil 2).

Yayma (Smear) testindeki lezyon varlıklarının anlamı nedir?

Smear testi bir tarama testidir ve sitolojik bir yöntemdir (RESİM). Kesin bir tanı ya da doku tanısı değildir. Yani hata payı olan bir testtir. Smear testinin esası hücresel değişimlere dayanmaktadır. Ancak dokunun bütününü ve dokunun derinliğini göstermez. Örneğin smear sonucu LGSIL (düşük dereceli bir lezyon) olduğunda, rahim ağzında doku parçası alınarak yapılan incelemelerde hastaların ancak %40-50’sinde gerçekten düşük dereceli lezyona karşılık gelen CIN1 bulunmaktadır. Diğer taraftan hastaların %20-30’unda normal rahim ağzı dokusu ve %15-30’unda ise yüksek dereceli lezyon (CIN2-3) tespit edilmektedir. LGSIL yaymada (smear test) tespit edildiğinde rahim ağzı kanseri bulunma riski %0,1-0,6’dır.

Yaymada yüksek dereceli bir lezyon varlığını işaret eden HGSIL sonucu rapor edildiğinde ise hastaların %10-20’sinde sadece CIN1, %60-80’inde ise CIN2-3 bulunmaktadır. Yaymada HGSIL varlığında ise, gerçek bir kanser var olma olasılığı %3-8’dir.

LGSIL tespit edilen kişilerin %20-30’unda gerçekte hiçbir anormalliğin olmaması ya da HGSIL tespit edilen hastaların %10-20’sinde sadece CIN1 varlığı, sitolojik tarama yöntemi olan pap-smear testinin tanıda yetersiz kaldığını göstermektedir. Sadece smear testi sonuçlarına bakılarak tüm hastalara tedavi uygulayacak olunursa, LGSIL tespit edilen ve gerçekte hastalığı olmayan %20-30 hasta lüzumsuz yere tedavi olacaktır. Benzer şekilde HGSIL tespit edilen ve gerçekte de sadece CIN1 lezyonu olan %10-20 hastada gereksiz yere tedaviye alınmış olacaktır; çünkü CIN1 lezyonunun 2 yıl içerisinde kendi kendine kaybolma oranı %60’dır.

Sonuç olarak smear testinde sitolojik anormalliği olan hastalarda doku tanısı (histolojik inceleme) gereklidir. Bu doku tanısının alınması için biyopsi işlemi yapılmalıdır. Nihai karar ve tedavi şeklinin belirlenmesinde önemli olan histolojik olarak konulan doku tanısıdır. Biyopsi işleminde de en önemli husus doğru yerden biyopsi alınmasıdır. Doğru yerden biyopsi alınması için hastalar kolposkopi denilen işleme yönlendirilmelidirler. Kısaca kolposkopi işlemi, rahim ağzına mikroskop benzeri bir araçla görüntüsü büyütülerek bakılması ve özel bir takım solüsyonlar ile anormal dokuların daha belirgin hale getirilmesi işlemidir. Burada en önemli nokta, kolposkopi işlemini yapacak olan hekimin kolposkopik muayene yöntemi hakkında bilgi ve deneyime sahip olmasıdır. Yanlış yerden alınacak olan bir biyopsinin hastanın sağlığı açısından faturası çok ağır olabilir. Kolposkopik muayene yöntemi jinekolojik onkologlar tarafından sık kullanılan bir yöntemdir. Kolposkopik muayene için doğru hekim seçimi de önemlidir.

Rahim ağzı kanseri ve öncü lezyonlarında tarama, tanı ve tedavi nasıl olmalı?

Günümüzde rahim ağzı kanserinin ve öncü lezyonlarının erken tanısında yapılması gereken en önemli şey, tüm kadınların düzenli olarak taramadan geçirilmesidir. Eğer serviks kanseri ya da serviksin prekanseröz hastalıkları dışında bir nedenden dolayı total histerektomi (rahmin serviks ile birlikte tümden çıkarılması) ameliyatı yapılmışsa artık PAP testi yapmaya gerek duyulmaz. Eğer rahim çıkarılmış ancak serviks çıkarılmamış ise PAP testine devam edilmelidir.

HPV’ ye bağlı değişiklikler rahim ağzında olduğundan, smear taraması sonucunda patoloji bölümü tarafından skuamöz hücreler için rapor edilen sonuçlar şu şekilde olacaktır:

• Önemi belirsiz atipik skuamöz hücreler (ASCUS)
• Atipik skuamöz hücreler, yüksek dereceli lezyon ekarte edilemiyor (ASC-H)
• Düşük dereceli skuamöz intraepitelial lezyon (LGSIL)
• Yüksek dereceli skuamöz intraepitelial lezyon (HGSIL)
   

Serviksin glandüler hücre anormallikleri varlığında ise smear sonucu şu şekilde rapor edilecektir:

• Atipik glandüler hücreler (AGC)
• Sınıflandırılamayan atipik glandüler hücreler (AGC-NOS)
• Neoplazi lehine atipik glandüler hücreler (AGC-favor neoplasia)
• Adenokarsinoma in situ (AIS)

Anormal pap smear testi sonucu varlığında yaklaşım:

ASCUS varlığında 3 farklı yaklaşım mevcuttur ve her 3 yöntem de doğrudur.  Birinci yöntemde hasta 4-6 ay sonra tekrar smear takibine çağrılır burada çıkacak olan sonuca göre bir sonraki basamak için karar verilir. İkinci yöntem hastaya HPV tarama testi yapılmasıdır. HPV negatif olan hastalar 1 yıl sonra tekrar smear takibine çağrılır. HPV pozitif olan olgulara ise kolposkopi (Resim) adı verilen yöntem ile inceleme yapmak gerekir. Üçüncü yöntem ise, yaymada ASCUS gelen hastaya direkt kolposkopi yaparak ayrıntılı bir inceleme yapılmasıdır.

Yaymada LGSIL ya da HGSIL varlığında ise, her hangi bir lezyonun var olup olmadığının anlaşılması ve var ise lezyonun doğru tanımlanması için doğru yerden parça alınması için direkt olarak kolposkopi (RESİM) yapılması gerekir. Yaymada HGSIL saptanan hastalara direk olarak rahim ağzının bir kısmının çıkarılma işlemi yapılması gerektiğini ve kolposkopi basamağının atlanabileceğini savunan yazarlar da vardır. Bu yaklaşım da doğru olmakla beraber, aşağıda söz edilen bazı dezavantajları da beraberinde getirmektedir.

Niçin kolposkopi yapılmalıdır?

Smear taraması sitoloji adı verilen bir yöntemdir ve kesin tanı anlamına gelmez. Sadece smear testi sonuçlarına bakılarak tüm hastalara tedavi uygulayacak olunursa, LGSIL tespit edilen ve gerçekte hastalığı olmayan %20-30 hasta gereksiz yere tedavi olacaktır. Benzer şekilde HGSIL tespit edilen ve gerçekte de sadece CIN1 lezyonu olan %10-20 hastada gereksiz yere tedaviye alınmış olacaktır çünkü CIN1 lezyonunun 2 yıl içerisinde kendi kendine kaybolma oranı %60’dır (ŞEKİL).

 Sonuç olarak smear testinde sitolojik anormalliği olan hastalarda doku tanısı (histolojik inceleme) gereklidir. Bu doku tanısının alınması için biyopsi (parça alma) işlemi yapılmalıdır. Son karar ve tedavi şeklinin belirlenmesinde de önemli olan histolojik olarak konulan doku tanısıdır. Biyopsi işleminde de en önemli husus doğru yerden biyopsi alınmasıdır. Doğru yerden biyopsi alınması için hastalar kolposkopi denilen işleme yönlendirilmelidirler. Ayrıca kolposkopi işlemi esnasında lezyonun büyüklüğü ve rahim ağzından içeri, rahim boynuna girip girmediği de belirlenir. Bu nokta, biyopsi sonucunda yüksek dereceli lezyon saptandığında rahim ağzını çıkarma işlemlerinden hangisi ile en iyi tedavi olabileceği konusunda fikir vermektedir. HGSIL varlığında önce kolposkopi yapılmasının bir nedeni de, kolposkopinin bu belirleyici özelliğidir.

Kolposkopik biyopsi ile CIN 2-3 tanısı konan hastalarda Konizasyon/Loop elektrocerrahi eksizyon işlemi (LEEP) tedavisi:

Biyopsi ile yüksek dereceli lezyon saptandığında, bu lezyonların kendi kendine gerileme olasılığı az olduğu için, tedavi edilmeleri gerekir. Bu tip lezyonlar için henüz ilaçla tedavi yoktur. CIN lezyonunun olduğu alan  en sık olarak cerrahi tedavi yöntemlerinden“soğuk konizasyon” ve “LEEP eksizyonu” ile çıkarılır. Soğuk konizasyon işlemi bistüri ile uygulanmaktadır. LETZ ya da LOOP eksizyonu olarak da bilinen LEEP eksizyonu yönteminde doku, ısı enerjisi kullanılarak kesilmektedir. Kolposkopik muayenede rahim ağzından rahim boynu içerisine giden lezyon tespit edildiğinde soğuk konizasyon işlemi tercih edilmelidir çünkü bu yöntem ile rahim boynundan bir kısmı çıkarılmaktadır. Böylece rahim boynu içerisine giden hastalığın tamamı çıkarılmakta ve hastanın tam iyileşmesi sağlanmaktadır.

Kolposkopik muayenede rahim ağzının dış kısmında sadece hastalık saptanan vakalara LEEP yöntemi güvenle uygulanabilir. Böylece rahmin dış kısmında olan hastalık rahim derinliklerine girilmeden tedavi edilmiş olur.

Konizasyon/LEEP işlemi sonrasında tekrarlama olur mu?

Yapılan işlem hangi tipte olursa olsun, hastalığın/lezyonun tekrarlama riski açısından en önemli nokta işlemde çıkarılan rahim ağzı dokusunun taşıdığı lezyonun derecesi, eşlik eden kanserin var olup olmaması ve çıkarılmış olan parçanın cerrahi sınırlarında hastalığın bulunup bulunmamasıdır. Konizasyon ve LEEP işlemleri kısa süren cerrahi işlemler olmakla beraber, özenle yapılmalıdırlar. Rahim ağzı kanserinin öncü lezyonlarının tekrarlama riskini belirleyen en önemli faktör cerrahi sınırlarda hastalığın bulunup bulunmamasıdır. Patoloji raporlarında da cerrahi sınırların hem dış yüzde hem de rahim boynuna uzanan bölümdeki durumları belirtilmelidir.

 Cerrahi sınırlarda lezyon olsun ya da olmasın tüm bu lezyonlar, değişen oranlarda tekrarlama riski taşırlar. Cerrahi sınır negatif olan vakalara tekrarlama riski %1’lere kadar düşerlerken, cerrahi sınır pozitif olan vakalarda %8-10’a kadar çıkar. Konizasyon/LEEP işlemi sonrasında cerrahi sınırda lezyon pozitif olması hastada lezyonun kesin tekrarlayacağı anlamına gelmez, çünkü her iki işlemin sonunda rahim ağzının kalan kısmına koterizasyon denilen yakma işlemi uygulanmaktadır. Bu işlem 1-3mm’ye kadar olan dokuyu yok etmektedir. Konizasyon/LEEP işlemi sonunda yapılan koterizasyonun, cerrahi sınırlarda lezyon olan hastalarda bile, tekrarlama oranının azaltılmasında yararlı olduğu düşünülmektedir.

 Konizasyon/LEEP işlemi sonrasında izlem tüm hastalarda gerekli bir işlemdir. İzlemde ilk smear testi, konizasyon ya da LEEP işleminden 6 ay sonra yapılmalıdır. Rahim ağzında iyileşme süreci devam ettiği için, 6 aydan daha erken smear testi yapmak gereksiz bir işlemdir.

Rahim alınması ameliyatı (histerektomi) hangi hastalarda çözüm olarak uygulanabilir?

Bu tip hastalara kolposkopi yapılıp ya da yapılmadan direkt olarak rahim alınması kesinlikle çok riskli bir yaklaşımdır, çünkü yayma testinde HGSIL varlığında % 3-8, LGSIL varlığında %0,1-0,6 oranlarında rahim ağzı kanseri bulunma riski vardır. Ameliyat sonrasında kanser saptanan hastaların, rahim alınması ameliyatları kanser ameliyatı şeklinde değil de iyi huylu hastalıkların tedavisinde uygulandığı gibi yapılmış olacaktır. Bu durumda cerrahi tedavide eksiklik söz konusu olacaktır. Dolayısıyla hastaya ikinci bir kansere yönelik ameliyat yapılması söz konusu olacaktır.

Konizasyon/LEEP işlemi sonrasında cerrahi sınırda lezyon saptanmış olan hastalarda, ya da bu işlemler sonrasında başka patolojileri olan vakalarda (örn., miyom) rahmin alınması düşünülebilir. İdeal yaklaşım, hasta rahminin alınmasını (histerektomi) istese bile, ilk etapta Konizasyon/LEEP işlemini yapmak ve buradan çıkan sonuca göre karar vermektir.

Yayma (smear) test anormalliği hamileliğe engel midir?

Yayma testindeki anormallik hamileliğe engel olmamakla beraber bu hastalarının tanılarının ve tedavilerinin gebelik öncesinde yapılması en doğru yoldur. Gebelik öncesinde tanı konan lezyon CIN1 ise ve bu hastaya cerrahi işlem yapılmadan izlem önerilmiş ise, bu durum gebelik üzerine olumsuz bir etki taşımaz. Gebelik esnasında bebek için bir risk oluşturmaz. Normal doğuma da engel teşkil etmez. CIN2 ve 3 tipi lezyonların gebelik öncesinde tedavi edilmeleri gerekir. CIN2 ve 3 gebelik esnasında tanınmış ise, hastaların kolposkopi ile izlenmesi ve gerekli durumlarda biyopsi alınması gerekir.

Rahim ağzı kanserlerinin %25’i 40 yaşın altındaki kadınlarda, dolayısıyla doğurganlık çağındaki kadınlarda görülmektedir. Ayrıca tüm jinekolojik kanserler içerisinde gebelikte en sık görüleni yine rahim ağzı (serviks) kanseridir. Ayrıca ülkemizde kadınların düzenli jinekolojik kontrollere gitme oranının düşük olmasını da göz önüne alırsak, hamilelik rahim ağzı kanseri taraması için iyi bir fırsattır. Son bir yıl içerisinde smear taraması yapılmamış olan gebelere smear testi yapılması, gebelikte yapılan gebeliğe özgü testlerin bir parçası olarak görülmelidir. Gebelikte smear testinin özellikle ilk üç ay içerisinde yapılması tercih edilmelidir, çünkü gebeliğe bağlı hormonal değişimlerden dolayı daha sonra alınacak olan smear testinin tarama gücü düşük olmaktadır.

Hamilelikte yayma testinde ASCUS, düşük dereceli (LGSIL) ya da yüksek dereceli (HGSIL) servikal lezyon saptanan hastalara yaklaşım nasıl olmalıdır?

Gebelikte yayma testinde ASCUS saptanan hastaların taraması gebeliğin sonrasına güvenle bırakılabilir. Gebelikte LGSIL ve HGSIL varlığında hastalara doğru yaklaşım kolposkopik muayenedir. Gebelik esnasında da kolposkopi güvenle yapılır ve gebeliğe zararı yoktur. Kolposkopi eşliğinde biyopsi işleminin de gebelik esnasında uygulanmasında bir sakınca yoktur. Ancak gebeliğe bağlı değişimler de rahim ağzında olacağından, kolposkopiyi yapacak olan kişinin hem gebelikteki normal kolposkopik değişimleri hem de rahim ağzında anormal olan değişimleri tanıyan ve bunları ayırt eden deneyimli bir uzman olması gereklidir. Bu deneyim ve bilgi birikimi ile doğru yerden biyopsi alınacak ve hastaya doğru tanı konacaktır. 

Gebelikte düşük dereceli (LGSIL) ya da yüksek dereceli (HGSIL) servikal lezyon saptanan hastalara yaklaşım nasıl olmalıdır?

Gebelik esnasında CIN3’ün kansere ilerleme oranı %1’dir. Bu nedenle gebelik esnasında biyopsi alınarak tanı konmuş olan gerek düşük dereceli (CIN1) gerekse yüksek dereceli (CIN 2-3) lezyonlara gebelikte girişim yapılmaz. Tedavi doğumdan 6 hafta sonrasına bırakılır. Gebelik esnasına belli aralıklarla rahim ağzı kolposkopik olarak incelenmelidir. Ciddi değişimler varlığında tekrar biyopsi alınabilir. Doğru tanının önemini burada bir kez daha vurgulamak gerekir. Kliniğimizde gebelikte saptanan CIN3 olgularının takibi sırasında canlı, sağlıklı doğumla sonuçlanan birçok gebelik vardır. Gebelikte CIN3 saptanması tek başına gebeliğin sonlandırılması için kürtaj yapılması endikasyonu taşımamaktadır.

Gebelikte konizasyon işleminden kaçınmakta yarar vardır çünkü gebelik esnasında yapılan konizasyon işlemi çok kanamalı bir girişim haline dönebilir. Ancak, kolposkopik biyopsi ile alınan parçaların patolojik incelemesinde kanser varlığı ekarte edilemiyorsa, konizasyon işlemi gebelik esnasında yapılmalıdır. İdeal dönem ilk 3 ayın sonudur.

Serviks kanserinde birincil korunma: HPV aşıları

Türkiye'de düzenli pap-smear testi yaptırma oranı diğer gelişmiş ülkelere göre düşük olduğu için, rahim ağzı kanserine yakalanan hastalarımızın büyük bir çoğunluğu artık cerrahi şansının kalmadığı, ileri evrelerde hekime başvurmaktadırlar. Ayrıca prekanseröz olan lezyonların yaklaşık 10 yıllık bir süreç boyunca servikste olduğu göz önüne alınacak olursa, aslında birçok hasta kanser bile olmadan kurtarılabilir. Bu nedenle korunma çok önemli. Ancak bu tip korunma ikincil korunmadır ve infeksiyon alındıktan sonra anlam kazanmaktadır. Birincil korunma, yani infeksiyon alınmadan uygulanacak olan bir aşı ile olan korunma ise, hem HPV infeksiyonunun kişiye geçmesini hem de bu infeksiyona bağlı gelişecek olan preinvazif ve invazif kanserleri önleyecektir. Birincil korunma amaçlı uygulanan HPV aşıları dünyada ve ülkemizde iki firma tarafından kullanıma sunulmuştur. Bunlardan birincisi MSD firması tarafından üretilen ve quadrivalan olan (tip 6, 11, 16 ve 18’e karşı) Gardasil® aşısıdır. Diğeri de GSK firması tarafından üretilen ve bivalan olan (tip 16 ve 18’e karşı) Cervarix® aşısıdır. Her iki aşı da servikal preinvazif lezyonlara karşı 100%’e yakın bir koruma sağlamaktadır. Ayrıca her iki aşı ile invazif kanserlerin %70’ine neden olduğu gösterilen tip 16 ve 18’e karşı korunma sağlandığından, kanserlerin %70’inde korunma sağlanmış olacaktır.

HPV aşılarındaki temel özellikler, viral DNA içermemeleri, güçlü immünojenik özelliklere sahip olmaları ve infeksiyöz ya da onkojenik potansiyel taşımamalarıdır. HPV virüsünün kapsidini oluşturan iki ana protein mevcuttur (L1 ve L2) ve aşılarda immünojenik özellik taşıyan ancak DNA içermeyen boş virüs kapsidleri kullanılmaktadır.

Aşılamadaki temel hedef infeksiyonu almamış genç kızların aşılanmasıdır. Özellikle 9-13 yaş aralığındaki kız çocukları aşılandığı takdirde, bu kişilerde rahim ağzı kanserinden büyük ölçüde korunma sağlanmış olacaktır. Bu yaş aralığı bazı ülkelerde 26 yaşına kadar uzatılabiliyor. Aslında tüm toplumu aşılayacak olursak bundan 20-30 yıl sonra Türkiye'de hiçbir rahim ağzı kanseri kalmayacaktır. Bazı ülkelerde 55 yaşına kadar olan kadınlara HPV aşısı uygulanmaktadır. Yani yaş sınırı biraz göreceli bir kavramdır. 

Aşı koldan, intramusküler olarak ve toplam 3 doz uygulanmalıdır. Cervarix® aşısı 0 (ilk uygulama), 1. ay ve 6. aylarda, Gradasil® aşısı 0 (ilk uygulama), 2. ve 6. aylarda yapılmaktadır. Akut infeksiyon esnasında uygulanmamalıdır. Yatarak uygulanmalı ve uygulama sonrası 10 dakika kadar uzanıp dinlenilmelidir. 

Hamilelik döneminde öneriliyor mu?

Gebelik sırasında önerilmiyor ama emziren kadınlar aşılanabilir. Gebelikten önce başlanmışsa, devam edilmez, gebelik sona erdikten sonra yeniden aşılamaya baştan başlanarak uygulanabilir. Eğer gebelik öncesi iki doz yapıldı ise, son doz (6. ay dozu) emzirme dönemine bırakılmalıdır ve en son aşıdan en geç 1 yıl sonra yapılmalıdır. İlk doz gebeliğin henüz bilinmediği erken dönemde yapılmış ise, bilinen olumsuz bir etki bildirilmemiş olduğundan, gebeliğin sonlandırılması endikasyonu yoktur.

Erkeklere uygulanabiliyor mu?

Erkeklerin aşılanması hâlâ tartışılıyor. Çünkü onlarda da kansere yol açmayan genital siğiller oluşuyor ve bunları önlemek için aşılanmanın gerekliliği tartışılıyor. Tercih ederlerse erkeklerin de taşıyıcı olmama adına 9-15 yaş arasında aşılanabileceği bildiriliyor. Ancak toplum sağlığı açısında yapılan değerlendirmelerde, erkeklerin aşılanmasının serviks kanserini önleme açısından, fiyat-maliyet analizinde, kadınların aşılanmasına kıyasla daha yüksek bir maliyet getireceği de bildirilmektedir.

HPV Aşısının herhangi bir yan etkisi var mı?

HPV aşısı canlı bir aşı olmadığı ve hepatit aşıları gibi genetik teknoloji ile hazırlandığı için, birçok kişiye rahatlıkla yapılabilir. Aşının bilinen bir yan etkisi yok. Diğer aşılar gibi yapılan yerde lokal ısı artışı, kızarıklığa yol açabilir. Çok yeni olduğu için uzun dönem koruyuculuğu hakkında kesin bir bilgimiz yok. Ancak 7 yıllık sonuçlara bakıldığında, aşı sonrasında elde edilen antikor titreleri doğal infeksiyon sonrası elde edilen titrlerden 8-10 kat yüksektir. Bu nedenle rapel dozuna gereksinim olmadığı düşünülmektedir.

• HPV aşıları rutin servikal kanser taramalarının bir alternatifi değildir ve aşı sonrası da yıllık rutin kontroller devam etmelidir. Kişiler infeksiyonu aşıdan evvel almış olabilirler ya da aşılamada olmayan bir tip ile sonradan infekte olabilirler.
• HPV aşısı uygulaması öncesi HPV testleri, pap-smear testleri gerekli değildir.
• Aşının tedavi edici bir etkisi yoktur. Önceden alınmış olan infeksiyonlara ya da bunların sonuç olduğu servikal lezyonlar üzerine etkisi yoktur.